Oraşul este amintit în cronicile turceşti în legătură cu evenimente politico-militare desfăşurate la sud sau la nord de Dunăre. Astfel, în anul 1331, geograful arab Abulfeda, aminteşte de Isaccea ca fiind "un oraş în ţara valahilor", forma sub care e trecută localitatea fiind Isakdji. Ulterior, numele este menţionat în diferite variante: Isaac, Isaccea sau varianta rusească Obluciţa.

Vecinătatea Dunării a făcut ca Isaccea să reprezinte o veritabilă vatră de istorie. Cercetările arheologice au pus în evidenţă, în extremitatea de NV a localităţii, existenţa unei aşezări eneolitice cu o vechime de aproximativ 7.000 de ani. Foarte probabil că prin vadul de la Isaccea şi-a trecut Darius, regele perşilor, trupele peste Istru în expediţia împotriva sciţilor; şi tot în acest loc, pe o corabie în largul fluviului, în 369 p.Chr., împăratul roman Valens şi conducătorul vizigot Athanaric au încheiat un tratat de pace. Deloc întâmplător, cele mai relevante sunt vestigiile din perioadele romană, romano-bizantină şi medievală timpurie.

O importanţă aparte prezintă însă cetatea Noviodunum, ale cărei ruine se află la 2 km est de oraşul modern, pe un promontoriu înalt de peste 20 m, în punctul „Pontonul vechi" sau „Eski-Kale" (în lb. turcă „Cetatea Veche"). Construită în primii ani ai Principatului pe o veche aşezare getică, cetatea avea rol militar, strategic şi economic, fiind situată la întretăierea unor importante artere de circulaţie şi la cel mai important vad al Dunării, constituind totodată principala staţie a flotei romane (Classis Flavia Moesica) şi sediu al unor detaşamente din legiunile cantonate în Dobrogea. Importanţa acesteia şi a aşezării civile dezvoltate în preajma cetăţii au dus la acordarea statutului de municipium în vremea Severilor. Distrusă de barbari în anul 267 şi refăcută de împăraţii romani Aurelian şi Probus, cetatea îşi va consolida poziţia strategică şi economică în perioada romano-bizantină. Mărturiile istorice plasează aşezarea în rândul celor mai puternice centre paleocreştine din zona Dunării de Jos.

Pentru mai bine de două secole (începutul sec. VII - al treilea sfert al sec. X) viaţa urbană decade. La sfârşitul sec. X şi începutul sec. XI cetatea îşi reia funcţia defensivă, incinta fortificaţiei fiind refăcută de bizantini pe vechile fundamente romano-bizantine.

Ocupată de tătari, stăpânită o vreme de Mircea cel Bătrân, cetatea este demantelată după cucerirea ei de către turci în 1420, care au construit ulterior, În sec. XVI, sus pe cetate, o tabără trapezoidală înconjurată cu val de pământ (tabie) ce adăpostea o garnizoană. În paralel, centrul de greutate al aşezări s-a mutat, încă în sec. XIII, spre sud unde fusese întemeiată, probabil de către tătari, o aşezare numită Isakdji, de la care va deriva numele oraşului de astăzi.

În timpul stăpânirii turceşti (sec. XV-XIX), Isaccea este un important centru administrativ, militar şi economic. În urma Războiului de independenţă din 1877-1878, Isaccea revine României.

După 1928 Isaccea devine oraş subordonat reşedinţei de judeţ, Tulcea.